오타니는 22일(한국 시간) 미국 캘리포니아주 애너하임 에인절스타디움에서 열린 2018 메이저리그 휴스턴 애스트로스와 경기에 5번 지명타자로 선발 출전했다. 오타니는 4타수 2안타를 기록했고, 시즌 타율은 0.277에서 0.283로 올랐다. 에인절스는 0-7로 져 3연패에 빠졌다.
부상에 발목을 잡히긴 했지만, 타자로서 메이저리그에 빠르게 적응했다. 전반기 45경기 타율 0.283 OPS 0.887 7홈런 22타점을 기록했다. 후반기는 이날 경기 전까지 1경기 3타수 무안타 3삼진으로 침묵하고 있었다.
0-2로 끌려가던 4회 두 번째 타석에서 안타를 날렸다. 1사 1루에서 우익수 쪽 2루타를 날리며 1사 2, 3루 기회로 연결했다. 그러나 다음 2타자가 연속 삼진으로 물러나면서 득점 기회가 무산됐다.
에인절스는 6회 휴스턴에 대거 5점을 내준 뒤 추격 의지가 꺾였다. 오타니는 9회 선두 타자로 나서 한번 더 우익수 쪽 2루타를 때리며 마지막 추격의 불씨를 살렸다. 그러나 후속타 불발로 득점과 연결되진 않았다.
휴스턴은 선발투수 저스틴 벌랜더의 6이닝 5피안타 2볼넷 11탈삼진 무실점 호투와 만루 홈런을 터트린 조지 스프링어의 활약에 힘입어 2연승을 달렸다.